DNA-schaar knipt voor het eerst in levend mens - met overweldigend succes
De eerste patiënten in het Amsterdam UMC zijn succesvol behandeld met de DNA-schaar crispr-cas. Patiënten met angio-oedeem, oftewel vochtophoping, zijn ziektevrij verklaard en gestopt met medicijnen. ‘Ik had een paar jaar geleden echt niet durven dromen dat we dit nu al kunnen bereiken.’
‘Overweldigd,’ voelde internist Danny Cohn zich toen de experimentele klinische behandeling succesvol bleek. Tien patiënten met de erfelijke ziekte angio-oedeem blijken na één behandeling met crispr-cas ziektevrij.
Gisterenavond verscheen de publicatie in het vakblad New England Journal of Medicine. Cohn: ‘We zijn nog nooit zo dicht bij het ultieme behandelingsdoel geweest: een normaal leven voor patiënten met erfelijk angio-oedeem. Ik had een paar jaar geleden echt niet durven dromen dat we dit hadden nu al kunnen bereiken.’
De patiënten met heriditair angio-oedeem – de erfelijke ziekte waarbij plotselinge zwellingen overal in het lichaam kunnen optreden, soms met de dood tot gevolg, hierna opgeschreven als angio-oedeem – kregen een 3-uur durende behandeling met een crispr-cas-infuus, twee van hen werden in het Amsterdam UMC behandeld. Tot een half jaar na de behandeling ervaren patiënten geen symptomen meer en blijven ernstige of blijvende bijwerkingen uit.
Dat is revolutionair, want crispr-cas, de moleculaire schaar die stukjes DNA kan knippen en plakken en in 2020 met de Nobelprijs werd bekroond, werd in Nederland niet eerder ingezet voor de behandeling in het lichaam van patiënten. Cohn: ‘De schaar doet zijn knip-en-plakwerk in Nederland voor het eerst ín het menselijk lichaam, in vivo. Voor zover ik weet is dat wereldwijd maar één keer eerder gedaan.’ Dat onderzoek werd uitgevoerd met onderzoeksinstituten die ook nu weer deelnemen, zoals de Cambridge University Hospitals en de University of Auckland.
Functionele genezing
Toch is genezen is niet het goede woord, nuanceert Cohn. ‘Ik noem het functionele genezing. De erfelijke fout in het DNA zit er namelijk nog steeds en daarmee is de ziekte niet weg uit de patiënt, alhoewel de patiënt er geen symptomen meer van ondervindt.’
Dat zit zo. Mensen met de ziekte angio-oedeem hebben een erfelijke fout in hun DNA waardoor een bepaald eiwit niet wordt aangemaakt. Dat eiwit is cruciaal om de productie van kallikreïne te remmen, een boodschapper-eiwit dat wordt aangemaakt in de lever en de zwellingen veroorzaakt. Als kallikreïne niet aanwezig is, dan zijn er ook geen zwellingen, ontdekten onderzoekers van Amsterdam UMC al eerder.
Om de zwellingen te bestrijden, moet de productie van kallikreïne dus omlaag. Daarvoor gebruiken de onderzoekers crispr-cas die het stukje genetisch materiaal waarin staat hoe kallikreïne gemaakt moet worden uit het DNA kan knippen en het DNA daarna weer aan elkaar plakt. Cohn: ‘We repareren dus niet de fout in het DNA die angio-oedeem veroorzaakt, maar we remmen het boodschappereiwit kallikriene, die de boodschap doorgeeft dat er een zwelling moet komen.’
Adreslabel
Om ervoor te zorgen dat crispr-cas puur en alleen in de lever wordt afgeleverd, verpakten de onderzoekers crispr-cas in vetbolletjes, voorzien van een ‘adreslabel’. Receptoren op de levercellen herkennen dat label en nemen het vetbolletje op in de cel.
Hadden de onderzoekers de ziekte ook echt willen genezen, dan hadden ze het hele ziekmakende gen moeten vervangen. Cohn: ‘Dat stuk genetisch materiaal is te groot om in een klein vetbolletje te stoppen. Dat kan alleen met een onschuldig virus, of een nieuw te ontwikkelen afleversysteem, maar dat is in menselijke patiënten nog toekomstmuziek.’
Een andere manier om een erfelijke aandoeningen helemaal uit het DNA te halen is door stamcellen van de patiënt te oogsten en buiten het lichaam (ex vivo) te behandelen met crispr-cas en terug te plaatsen. Afgelopen november was er voor het eerst medische goedkeuring om sikkelcelziekte op die manier te behandelen.
In het geval van angio-oedeem kunnen patiënten de ziekte dus nog steeds overgedragen aan het nageslacht, het DNA in de voortplantingscellen blijft namelijk onaangetast. Met als troost dat er voor de nakomers tegen die tijd dus wel een goede behandeling is.
Andere erfelijke ziekten
Het onderzoek bij angio-oedeem maakt de weg vrij voor de behandeling van allerlei andere erfelijke ziekten met crispr-cas. Cohn: ‘Ik ben zelf gespecialiseerd in angio-oedeem, maar als ik de literatuur bekijk zijn de toepassingen eindeloos: denk aan neurologische ziekten, bloedstollingsziekten, spierziekten maar ook aan tumoren.’
Inmiddels zijn al meer dan twee patiënten in het Amsterdam UMC behandeld met het crispr-infuus tegen angio-oedeem. Alle patiënten zullen de komende vijftien jaar nog gemonitord worden, maar Cohn verwacht geen terugval te zien. ‘Het effect van de behandeling is ook in nieuwe levercellen zichtbaar, dus het is echt permanent.’
