Deze ‘nanokooi’ blijkt uitstekende postbode voor medicijnen
RNA-medicijnen, die eiwitten door het eigen lichaam laat produceren, zijn in opkomst. Maar hoe lever je ze precies af in het lichaam? Minuscule, bolvormige moleculen – nanokooien genaamd - kunnen RNA binden, transporteren en afleveren in de cel, ontdekten UvA-scheikundigen en Leidse biologen. Tot hun verrassing ook nog op een heel specifiek adres.
Soms gebeurt het wel eens in het scheikundig onderzoek, dat een molecuul dat gebruikt wordt voor chemische toepassingen opeens heel ergens anders voor geschikt blijkt te zijn. Dat overkwam scheikundige Eduard Bobylev. Hij werkte in het scheikundig lab van hoogleraren katalyse Joost Reek en Bas de Bruin aan nanokooien: bolvormige moleculen van enkele nanometers groot die in de scheikunde veel gebruikt worden om reacties te versnellen, water mee te zuiveren of reactiemengsels mee te scheiden.
Het promotietraject van Bobylev had als doel om de nanokooien te testen in de biologie. Daarvoor moesten de kooien eerst stabiel genoeg zijn om niet te worden afgebroken in de menselijke cel – en het menselijk lichaam. Nanokooien bestaan namelijk uit metaalatomen en organische verbindingsstukjes die ‘zichzelf’ assembleren tot een kooivormige structuur, maar ook even gemakkelijk weer kunnen afbreken. Door gebruik te maken van metalen als platina en palladium slaagde Bobylev erin om stabiele nanokooien te synthetiseren voor gebruik in menselijk cellen.
‘Die nanokooien bleken qua vorm en positieve lading sterk op histonen, de eiwitten in de cel waar het DNA als een soort garenklos omheen is gewonden,’ vertelt Bobylev. ‘En zo kwamen we op het idee, als histonen genetisch materiaal kunnen binden, dan kunnen nanokooien dat misschien ook.’
RNA-medicijnen
Mocht genetisch materiaal inderdaad blijven plakken, dan zouden de nanokooien kunnen fungeren als boodschappers voor de veelbelovende RNA-medicijnen. Maar wat is RNA eigenlijk precies?
Sinds het mRNA-vaccin in de Covid-19 pandemie razendsnel op de markt kwam, heeft RNA – een kopie van het DNA – enorm aan naamsbekendheid gewonnen. RNA maakt de vertalingsslag van genetisch materiaal (DNA) naar eiwitten, die op hun beurt weer een belangrijke rol spelen in allerlei celprocessen. In het geval van bepaalde genetische ziekten zitten er foutes in het DNA, waardoor bepaalde eiwitten niet of onjuist geproduceerd worden. Door de ontbrekende stukjes RNA het lichaam in te brengen, kan de cel alsnog de juiste eiwitten produceren. Zo kunnen RNA-medicijnen de productie van eiwitten stimuleren.
Nanokooien In de natuur vindt katalyse – het versnellen van een chemische reactie – aan de lopende band plaats. Dat doen enzymen die bestaan uit een holte - een soort slot - waar de moleculen die ze omzetten als een sleutel inpassen. Door de complexe structuur van de holte zijn enzymen in staat onder milde condities, hele selectieve reacties uit te voeren. ‘Echt the chemist dream,’ aldus Bobylev. Dat principe lijkt niet geheel toevallig sterk op een nanokooi, nanokooien zijn namelijk een poging om deze enzymen in de natuur na te bouwen, een onderzoeksprogramma van het HIMS.
Boodschapper
Daarmee kunnen in theorie veel genetische ziektes worden behandeld. Maar zover is het nog niet. De belangrijkste hindernis is namelijk om het RNA af te leveren in de cellen. Daarvoor is een boodschapper nodig – in de biologie een vector genaamd – om het RNA de cel in te brengen. Vaak worden virussen of nanovetbolletjes gebruikt, al zijn deze nog niet altijd selectief genoeg voor verschillende celtypen: ze leveren hun ‘pakketje’ af bij alle cellen en niet alleen de specifieke cellen die het RNA nodig hebben.
Nanokooien hebben die selectiviteit wel, publiceerden de onderzoekers eind april in het vakblad Chem. Voor dat onderzoek schakelden de UvA-scheikundigen de hulp in van hoogleraar supramoleculaire chemie Alexander Kros aan de Universiteit Leiden. Daar werden de twee soorten nanokooien van Bobylev toegevoegd aan twee verschillende menselijke cellijnen.
Daar gebeurde wat bijzonders. Bobylev: ‘Het verrassende was dat beiden nanokooien anders reageerden. De nanokooi met platina leverde juist veel RNA af aan de ene celsoort, en weinig aan de andere. Voor de nanokooi met palladium was het vice versa. En dat terwijl een commercieel verkrijgbare vector geen verschillen in afgifte vertoonde tussen de twee celtypes. Dat is niet altijd handig, want je wilt juist dat het RNA alleen daar wordt afgeleverd waar het nodig is.’
En dus concludeerden de onderzoekers dat de nanokooien selectief zijn voor menselijke cellen. ‘Dat is zeldzaam voor RNA-vectoren. Voor kleine moleculen is dat naar mijn weten nog niet gerapporteerd.’ De selectiviteit is nu aangetoond in menselijke cellen in het laboratorium, de volgende stap is om het mechanisme ook aan te tonen in proefdieren en vervolgens in mensen.
Dubbele toxiciteit
Maar zover is het nog niet. De positieve lading van de nanokooien heeft namelijk ook een keerzijde. De nanokooien binden namelijk niet alleen goed aan RNA, maar ook aan andere onderdelen van de cel. Dat kan de celprocessen verstoren en uiteindelijk resulteren in celdood. ‘In het geval van kankercellen is dat voordelig,’ zegt Bobylev. ‘We noemen dat dubbele toxiciteit, eerst kan RNA de kankercel schade toebrengen en vervolgens doet de nanokooi dat nog eens.’ Maar voor elk ander gebruik, voor cellen die aangevallen zouden moeten worden, moet de toxiciteit omlaag. ‘Dat kunnen we doen door minder bindingsplekken voor RNA aan de kooi toe te voegen.’
