UvA’er ontdekt waarom sommige coronapatiënten zieker worden dan andere
Waarom wordt de ene coronapatiënt ernstig ziek en de ander niet? Daar vonden UvA-hoogleraar Menno de Winther en zijn collega Jeroen den Dunnen een antwoord op. Ernstig zieke coronapatiënten maken afwijkende antistoffen aan die een extreme ontstekingsreactie in de longen veroorzaken.
Toen ruim een jaar geleden de coronacrisis uitbrak, verbaasden Menno de Winther, hoogleraar vasculaire immunologische celbiologie aan het Amsterdam UMC, en Jeroen den Dunnen, immunoloog en expert op het gebied van antistoffen, zich erover dat het met ernstig zieke coronapatiënten slechter gaat op het moment dat ze antistoffen beginnen aan te maken. Vanuit de hypothese dat de antistoffen misschien wel de boosdoener zijn begonnen De Winther en Den Dunnen vorig jaar april aan hun onderzoek.
Om de hypothese te kunnen onderzoeken, hebben de wetenschappers contact gezocht met Diederik van der Beek, hoofd van de Covid-19-Biobank bij het Amsterdam UMC. Via hem kregen ze bloedmonsters van ernstige zieke coronapatiënten. ‘Met die bloedmonsters hebben we een testsysteem opgezet waarbij we in een kweekschaaltje antistoffen en afweercellen bij elkaar brachten.’
Extreem agressief
Uit het onderzoek met de kweekschaaltjes bleek dat de antistoffen van erg zieke patiënten extreem agressief zijn naar afweercellen. De afweercellen worden daardoor enorm geactiveerd. Antistoffen beschermen normaal gesproken het lichaam en helpen om een infectie op te ruimen, maar bij ernstig zieke coronapatiënten vindt een zogenoemde cytokinestorm plaats. Cytokines zijn ontstekingseiwitten en spelen een belangrijke rol in onze afweerreactie. Wanneer deze afweerreactie in het bloed té sterk is, wat een cytokinestorm wordt genoemd, kan de patiënt juist extra ziek worden; niet zozeer van het virus, maar van de afweerreactie.
Om te controleren of dit ook bij andere patiënten voorkwam, hebben de wetenschappers andere bloedmonsters getest, zoals het bloed van andere patiënten op de IC die geen corona hadden en bloed van mensen met niet-ernstige coronaklachten. Beide onderzoeken lieten niet die cytokinestorm zien die ze eerder wel vonden bij bloed van mensen met ernstige coronaklachten.
Waarom de antistoffen in het bloed van ernstig zieke coronapatiënten zo agressief zijn, komt volgens De Winther doordat ze zo anders zijn. ‘Ze zijn agressief omdat het er heel veel zijn en omdat er andere suikergroepen aan zitten’, vertelt hij. Hoe dit precies komt weten de wetenschappers nog niet. Ook waarom dit bij de ene persoon wel voorkomt en de bij de ander niet, is nog onduidelijk. ‘Er zijn nog veel vragen onbeantwoord.’
Drug repurposing
‘Is er een manier om deze agressieve antistoffen af te remmen?’, wilde De Winther weten. Zo begon de volgende stap in hun onderzoek: de zoektocht naar een medicijn. ‘Om een medicijn te vinden, hebben we eigenlijk gewoon onze algemene kennis gebruikt over antistoffen. We kwamen al vrij snel uit bij het medicijn Fostamatinib. Dit medicijn bleek op een prachtige manier de cytokinestorm die we in het kweekschaaltje zagen te kunnen remmen.’
Fostamatinib is een medicijn dat al op de markt was voor de behandeling van bepaalde auto-immuunziektes. ‘We hebben bewust gezocht naar een medicijn dat al bestaat’, vertelt de Winther. Een nieuw medicijn moet door veel fases van testen, bijvoorbeeld op toxicologie en veiligheid. Dat is bij Fostamatinib allemaal al gebeurd. Het medicijn is geëvalueerd en toegelaten tot de markt. ‘We hebben eigenlijk een herbestemming gevonden voor dit medicijn, dat wordt ook wel drug repurposing genoemd. We hebben er nog aan gedacht om patent aan te vragen op het medicijn, maar de fabrikant was ons voor.’
Een Amerikaans biotechbedrijf is aan de slag gegaan met de resultaten en het medicijn is inmiddels al door de tweede testfase heen. Deze fase bestond uit een kleine studie naar de veiligheid van het medicijn voor coronapatiënten. Het medicijn werd op 59 patiënten getest, 29 van hen kregen Fostamatinib toegediend, 30 een placebo. In de eerste groep overleden minder mensen, waren er geen bijwerkingen en herstelden patiënten sneller dan in de placebogroep. Op dit moment loopt er een fase 3-trial, waaraan 42 ziekenhuizen in Noord en Zuid-Amerika meedoen.
Relevant
Het onderzoek van De Winther en Den Dunnen is gedaan met patiënten met het oorspronkelijke coronavirus en niet met patiënten met een Britse, Zuid-Afrikaanse, Indiase of Braziliaanse coronavariant. Desondanks gaat De Winther ervan uit dat de resultaten ook zullen gelden voor deze varianten. ‘Wat ons betreft is het een vrij generieke reactie op het coronavirus en zal het dus niet afhankelijk zijn van verschillende mutaties die plaatsvinden in het virus.’
Hoewel steeds meer landen vaccineren, blijven de resultaten uit het onderzoek relevant. Dit komt volgens De Winther omdat het virus zich blijft muteren. ‘Wij gaan in Europa en Noord-Amerika de goede kant op met vaccineren, maar er zijn nog veel delen in de wereld waar het nog lang gaat duren voordat de bevolking is gevaccineerd. Doordat het virus hierdoor over de hele wereld blijft rondwaaien, kunnen er gemakkelijk nieuwe varianten ontstaan. We weten niet of de vaccinaties wel beschermen tegen deze varianten, mogelijk heb je op dat moment weer een behandeling nodig.’
