Foto: Vera Duivenvoorden
actueel

Wessel Ganzevoort blikt terug op stopzetten babyonderzoek: ‘Het was een intensieve, emotionele tijd’

Sterre van der Hee,
28 december 2018 - 09:19

Hoofdonderzoeker Wessel Ganzevoort (45) van het Amsterdam UMC kwam deze zomer veelvuldig in de media nadat zijn onderzoek naar het effect van sildenafil bij baby’s werd stopgezet. Hoe kijkt hij terug? ‘Het was goed onderzoek, daar sta ik voor, maar deze uitkomst was zeer ongewenst.’

Nee, het gebeurt niet vaak dat een onderzoek wordt stopgezet, zegt gynaecoloog Wessel Ganzevoort (45) van het Amsterdam UMC. ‘Gemiddeld zou dat in 5 procent van de gevallen moeten gebeuren. Wij hadden in 2013 de financiering gekregen, dus we waren deze zomer al zo’n drieënhalf jaar bezig.’

 

Ganzevoort leidde als hoofdonderzoeker het eerste grootschalige onderzoek naar sildenafil: een vaatverwijdend middel (ook wel verkocht onder merknaam Viagra) dat ernstige groeibeperkingen bij ongeboren baby’s zou moeten beïnvloeden. Eerder waren al kleine onderzoeken gedaan – bij mensen, bij dieren – maar niet zó, met internationale zusterstudies, in elf Nederlandse ziekenhuizen, en met 183 betrokken Nederlandse patiënten. ‘Ernstige groeibeperking bij baby’s is van oudsher een speerpunt van het Amsterdam UMC,’ zegt Ganzevoort. ‘Van alle Nederlandse patiënten die meededen, was 25 procent in het Amsterdam UMC onder behandeling.’

Feiten en cijfers

De onderzoeksgroep bestond uit 183 vrouwen met ongeboren baby’s met een groeibeperking. De studie was ‘dubbelblind’: de helft van de patiënten kreeg sildenafil, en de andere helft een placebo. Onderzoekers, patiënten en behandelaren wisten niet wie wat zou krijgen. In de groep met 93 vrouwen die sildenafil slikten, stierven 19 baby’s, van wie 11 door een mogelijk gerelateerde longaandoening. Ook kregen 6 andere baby’s de longaandoening – die stierven niet. In de groep met 90 vrouwen die placebo’s slikten overleden 9 baby’s, maar niet door een longaandoening. In deze groep hadden 3 baby’s een longaandoening, maar zij overleden niet.

Op 23 juli verscheen een persbericht op de website van het Amsterdam UMC. Onderzoek gestaakt met medicijn tegen groeivertraging ongeboren baby. De boodschap: de studie was stopgezet omdat de kans op overlijden van baby’s na de geboorte leek toegenomen. Ook leek de kans op een aandoening van de longbloedvaten bij de baby’s groter. Baby’s overleden bij onderzoek UMC Amsterdam, kopte De Telegraaf. Onderzoek gestaakt na overlijden elf baby’s, schreef de Volkskrant.

 

‘Deze media-aandacht was natuurlijk heel onwelkom,’ zegt Ganzevoort. ‘Ook als we hadden geconcludeerd dat dit middel beter werkte dan de placebo.’ Promovendus Anouk Pels, die ook aanschuift: ‘Dan was het fijn geweest dat er een behandelmethode was, maar voor de ouders was de herinnering aan de onzekere zwangerschap ook moeilijk geweest als het onderzoek met een andere boodschap in de media zou zijn verschenen.’

 

Wat was het idee achter het gebruik van sildenafil?
Ganzevoort: ‘Een probleem van ongeboren baby’s met een ernstige groeibeperking is het feit dat de placenta te klein en slecht doorbloed is. We wilden kijken of we dat konden beïnvloeden met de vaatverwijder sildenafil, waarvan we weten dat het werkt voor bloedvaten in die regio van het lichaam – mannen krijgen er immers een erectie van. De groeibeperking is zo ernstig en risicovol dat er een aanzienlijke kans was dat baby’s tijdens het traject sowieso zouden overlijden. Sommigen wogen na 22 weken nog maar 300 gram. Wij probeerden hun situatie net een beetje beter te maken.’

 

In het buitenland werd sildenafil soms al voorgeschreven, stelde het Amsterdam UMC in een persbericht.
Pels: ‘Het middel is niet officieel geregistreerd voor deze doeleinden, maar wegens het gebrek aan alternatieve behandelingen zijn er buitenlandse artsen die het proberen, ja. Er zijn geen wetenschappelijke publicaties van, maar…’
Ganzevoort: ‘…we hebben een groot internationaal netwerk. Zelfs in de Verenigde Staten bestaat een handeldrang op dit gebied: het gaat immers om leven of dood van je kind. Sommige patiënten wilden niet deelnemen aan dit onderzoek uit angst de placebo te krijgen. Je kon sildenafil toch gewoon online kopen? Dan zouden ze het thuis wel proberen.’
Pels: ‘Wij vonden dat we het eerst moesten testen voor we het middel in de praktijk konden brengen.’

‘Sommige patiënten wilden niet deelnemen uit angst de placebo te krijgen. Je kon sildenafil toch gewoon online kopen? Dan zouden ze het thuis wel proberen’

Wanneer kregen jullie het signaal dat er iets mis was?
Ganzevoort: ‘Bij het onderzoek hoort een commissie van experts die veel weten over onderzoeksuitvoering en veiligheid. Zij zijn vanaf het begin betrokken geweest. Bij twee tussentijdse analyses zagen ze geen reden voor twijfel, maar bij de interimanalyse – een grotere, statistische analyse – vonden ze wel een reden om aan de veiligheid te twijfelen. Daarnaast bleek dat het medicijn ook geen voordelen had: de ongeboren baby’s werden niet groter en bleven niet langer in de baarmoeder.’

Foto: Vera Duivenvoorden

Het onderzoek was toen al zo’n drie jaar bezig. Had de commissie het eerder kunnen zien?
Pels: ‘We hebben de data niet gezien, maar de onderzoekscommissie stelt van niet.’
Ganzevoort: ‘We hebben vooraf afspraken gemaakt over grenzen en onderzoekscriteria en daar is kritisch naar gekeken. Het verschil dat werd gevonden voldeed eigenlijk nog niet eens aan de regels om te stoppen, maar omdat duidelijk was dat er geen positieve resultaten uit zouden komen hebben ze ons toch geadviseerd het onderzoek stil te leggen. Best een ingrijpend bericht na drieënhalf jaar studie, maar het was zo goed onderbouwd dat we het direct hebben opgevolgd.’

 

Hoe hebben jullie de patiënten ingelicht?
Ganzevoort: ‘De vrouwen die de medicatie op dat moment slikten hebben we direct laten stoppen en voor de kinderen op de kinderafdeling hebben we de artsen geïnformeerd over mogelijke bijwerkingen op de longvaten. Verder waren veel patiënten al lang thuis – zij hadden het hele traject al doorgemaakt.’
Pels: ‘Bij veel mensen riep het bericht vervelende herinneringen op aan een nare periode: een moeilijke zwangerschap, meestal met een langere periode op de intensive care. Andere ouders reageerden heel neutraal, of hadden juist heel veel vragen. We hoorden veel teleurstelling: ze vonden het jammer dat het niet werkt en dat we dus geen nieuwe therapie hebben. Patiënten deden ook mee aan het onderzoek in de hoop dat ze de zorg konden verbeteren.’

‘Wat er ook is gebeurd: je bent ’s ochtends niet opgestaan om even te dingen fout te gaan doen, maar omdat je uiteindelijk graag iets wilde verbeteren’

Het stopzetten van de studie kreeg veel media-aandacht. Hoe hebben jullie dat beleefd?
Ganzevoort: ‘Aanvankelijk wilden we het low profile houden, maar dat was onmogelijk. Het was zomer, er werd Viagra genoemd, baby’s, overlijden, onderzoek – zelfs Japanse journals schreven erover. Ik was daar niet voor opgeleid, maar ik vond het belangrijk om tegen veel mediaverzoeken “ja” te zeggen en openheid te geven, en om niet in de ivoren toren te gaan zitten. Het was erg druk, een soort crisismanagement. Ik kreeg wel veel steun van onderzoekers uit het ziekenhuis en uit de rest van het land. Het was ook goed onderzoek, daar sta ik voor, maar dit is een zeer ongewenste uitkomst. Gesprekken met patiënten maken natuurlijk direct duidelijk hoe emotioneel het onderwerp is: ik hoef maar te denken aan hoe ik me zou voelen als een van mijn kinderen zou overlijden om me te realiseren hoe erg dat moet zijn. Het is een heel intensieve, emotionele tijd.’

 

In welke fase zit het onderzoek nu?
Ganzevoort: ‘In de eerste fase communiceerden we wat we wisten: dat we gingen stoppen en moesten uitzoeken wat er gebeurd was. Nu richten we onze aandacht op het verzamelen van data, onder meer met kinderartsen. Zo zijn placenta’s opgestuurd naar de patholoog. We hopen uit te vinden of dit toeval is, of dat er iets veranderd is door de medicatie. Daarover kunnen we in januari met patiënten communiceren. Wat we wel zeker weten is dat het middel, dat soms dus door patiënten zelf wel werd gebruikt, niet effectief is.’

 

Heeft dit incident jullie visie op toekomstig onderzoek veranderd?
Pels: ‘Ik denk dat we juist overtuigder zijn geworden. Dat het belang van onderzoek hierdoor wordt onderstreept.’
Ganzevoort: ‘Mijn gevoel en ratio lopen hier wel door elkaar. Ik heb best koude voeten gekregen, dit is niet everyday’s work, maar ik heb me heilig voorgenomen me daar niet door te laten leiden. Rationeel kan ik bedenken dat dit soort onderzoek belangrijk is. Het begeleid testen van medicatie zou onderdeel moeten worden van de dagelijkse praktijk: in de geneeskunde kiezen we vaak voor iets wat logisch lijkt, maar het is belangrijk om die keuzes ook te toetsen. Het is nu eenmaal de praktijk dat we eigenlijk heel veel niet weten.’

 

Wat zouden jullie tegen collega’s zeggen die een soortgelijke situatie meemaken?
Ganzevoort: ‘Geef gewoon maximale openheid, of je nu fouten hebt gemaakt of niet. In ons geval hebben we niet het gevoel dat we fouten hebben gemaakt, maar ik voelde me wel superverantwoordelijk. Onze openheid heeft ervoor gezorgd dat de wind snel is gaan liggen. Zo konden we aandacht geven aan de patiënten en aan de inhoud van het proces. Wat er ook is gebeurd: je bent ’s ochtends niet opgestaan om even de dingen fout te gaan doen, maar omdat je uiteindelijk graag iets wilde verbeteren.’